FDA关于《临床研究方案偏离管理指导原则草案》关键点解读（安控新能）

FDA 于2024年12月发布了关于《药物、生物制品和器械临床研究的方案偏离管理指导草案》（Protocol Deviations for Clinical Investigations of Drugs, Biological Products, and Devices Guidance for Industry）。本指导文件从方案偏离（Protocol Deviations）和重要方案偏离(Important Protocol Deviation)的定义、申办者在临床研究报告中向FDA 报告方案偏离的相关建议、从研究者角度向申办者和IRB 报告方案偏离的建议，以及从IRB角度管理方案偏离的四个主要维度展开描述， 旨在为申办者、研究者和IRB在临床研究中定义和管理方案偏离提供相关指导建议。

1.  方案偏离和重要方案偏离的定义：

方案偏离：任何与研究方案中规定的试验设计或流程不一致的操作变更、偏离或者背离

重要方案偏离：在方案偏离中，一部分方案偏离可能会显著影响研究数据的完整性，准确性和可靠性，或可能严重影响试验参与者的权益、安全性和健康

2.  是否所有的GCP偏离都属于方案偏离？

针对临研人在日常临床试验方案偏离管理中，经常遇到的一类问题“是否所有的GCP 偏离都属于方案偏离”，FDA 在本指导草案中也进行了相关解释并举例进行说明， 也进一步明确了什么类型的操作偏离归于方案偏离：

并不是所有的GCP 偏离都属于方案偏离，比如说，监查员在监查过程中发现授权表中缺少一位研究授权人员的签字，这个签字问题是可解决的，且并不影响临床研究的数据以及患者的获益和安全性。在研究方案中也不会如此细节的去定义中心层面的操作。如果我们将所有潜在的GCP 偏离都归于方案偏离管理，将会导致提交给申办者，IRB 和FDA的事件数量激增，将不利于后续临床试验数据的分析。

同时FDA 也建议我们潜在的GCP 偏离问题不要归于方案偏离的流程管理，申办者在研究准备阶段要结合研究方案， 评估并识别哪些偏离操作可能会影响研究数据及患者安全及获益， 将此类偏离事件定义在研究具体的方案偏离类型中，不可将所有的GCP 偏离都归属于方案偏离进行上报和管理。

3.  方案偏离的分类：

严重性：根据方案偏离的严重性，将方案偏离分为严重方案偏离和其他类型方案偏离，严重的方案偏离可能会影响临床试验数据的完整性，准确性以及可信性，也可能会影响参与临床试验患者的权益和安全。在不同公司的SOP 中，可能对于严重方案偏离的类型定义也不尽相同，比如“major ,critical, significant” .在本草案中，建议将所有严重的方案偏离统一使用“严重”进行定义。其他不符合严重方案偏离定义的偏离类型统一归为“其他类型方案偏离”，比如非系统性访视超窗，已签字的知情同意书缺少试验参与者的首字母缩写等。

严重方案偏移的分类：本草案提供了FDA 考虑为严重方案偏离的10种情况。其中前7种严重的方案偏离情况主要考虑会影响试验参与者的保护和安全性评估：

1)   无法进行研究定义的操作以评估试验参与者的安全性，或无法充分监测到试验参与者的状态，比如（1）未能收集用于监测安全性的重要实验室检测数据或（2）未能按照方案要求接受研究治疗。

2)   试验参与者接受了研究方案禁止的合并治疗，可能会增加试验参与者的风险，比如药物间的相互作用。

3)   未获得试验参与者的知情同意，或没有满足FDA法规监测下对于参与者保护的其他法规要求。

4)   未能保护试验参与者的隐私信息。

5)   试验参与者符合方案规定的退出标准但参与者并未退出研究治疗。

6)   试验参与者接受了错误的治疗或使用剂量，或植入了错误的器械。

7)   没有按照方案或研究流程规定进行随机操作。

后面几种情况考虑会降低研究有效性结果的可靠性程度，这几种情况包括：

1)   入组的试验参与者不符合方案规定入组条件。

2)   在临床试验进行过程中，未能按照方案要求收集到用于评估主要或者次要研究重点的关键数据。

3)   盲态试验中，试验参与者的治疗分配被提前揭盲，且揭盲的原因不符合方案规定。

申办者，研究者和IRB 在管理和上报方案偏离时，可参考如上这10种情况确定事件是否属于严重的方案偏离。