药物临床试验机构百问百答-71（安控新能）

临床试验统计原则

7 报告

7.1 评价与报告

如引言所述，临床研究报告的结构与内容是 ICH E3 的主题。该 ICH指南充分地涵盖了统计工作报告并适当整合临床和其它资料，本章节因此相对简短。

如第 5章节所述，在试验的计划阶段，分析的主要特征应在方案中确定。当试验结束而且数据经整理可供初步检查时，如第 5章节提到的按计划进行盲态审核是有价值的。在分析前盲态审核应当包括相关决定，例如，从分析集中排除受试者或数据，可能的数据转换的核查，离群值的定义，将近期其它研究中确定的重要协变量加入模型，参数或非参数方法的重新考虑，等等。这些决定应在报告中加以描述，而且应当与统计师获得处理编码之后做出的决定加以区别，因为盲态下的决定通常会减少产生偏倚的可能性。参与非盲期中分析的统计师或其他人员不应参与盲态审核或修订统计分析计划。数据中如果存在明显的处理诱导效应的可能，将会削弱盲态效果，此时，盲态审核需要特别谨慎。

许多更详细的报告内容和表格应在盲态审核时或盲态审核前完成，以便在实际分析时有一个包括各方面的完整计划，如受试者选择、数据选择与修改、数据汇总与列表、估计与假设检验等。一旦完成数据验证，应按照预先拟定的计划进行分析，越依从于这些计划，结果的可信度越高。应特别注意在方案、方案修订以及基于数据盲态审核更新的统计分析计划中所描述的计划分析与实际分析之间的任何差异。应对偏离计划的分析做出详细解释。

进入试验的所有受试者，无论是否纳入分析，都应在报告中说明。排除在分析之外的所有原因都应记录，还应记录受试者被纳入全分析集但未被纳入符合方案集的原因。类似地，对于纳入分析集的所有受试者，所有重要指标的测量值在所有相关时间点都应该进行说明。

应仔细考虑受试者或数据的所有缺失、退出治疗和重要方案违背对主要指标的主分析的影响。应确定失访、退出治疗或严重方案违背的受试者，并对他们进行描述性分析，包括他们缺失的原因及其与处理和结局的关系。

描述性统计是报告不可缺少的部分。合适的表格和/或图示应清楚地说明主要和次要指标、关键预后指标和人口统计学指标的重要特征。应特别仔细地描述与试验目的有关的主分析的结果。当报告显著性检验结果时，应报告精确的 P值（如“P=0.034”）而不是参考临界值。

尽管临床试验分析的主要目标是回答其主要目的提出的问题, 但在非盲分析过程中，基于观察数据的新问题很可能会出现，随之可能需要额外的或许复杂的统计分析。报告中应严格区分这种额外工作与方案中计划的工作。

对于计划分析中未被预先定义为协变量但仍然具有某些预后重要性的基线测量，机会作用可能会导致它们在处理组间出现无法预料的不均衡。最好的解决办法是，证明针对这些不均衡进行校正的补充分析得出了与计划分析基本相同的结论。否则，应讨论这种不均衡对结论的影响。

一般而言，应少用计划外分析。当认为处理效应可能随某个或某些其他因素而变化时，会用到计划外分析，比如会尝试确定特别获益的受试者亚组。众所周知，计划外亚组分析有过度解释的潜在风险（见第 5.7章节），应谨慎避免。虽然当受试者亚组中未显示出获益或具有不良反应时会出现类似的解释问题，但应该恰当地评价这些可能性并予以报告。

最后，应根据临床试验结果的分析、解释及展示做出统计判断。为此，试验统计师应是负责临床研究报告的小组成员之一，还应批准临床报告。

7.2 临床数据库的总结

上市申请需要对所有报告临床试验的安全性和有效性证据进行全面总结和综合（欧盟的专家报告、美国的综合总结报告、日本的概要）， 在适当的时候还可能伴随结果的统计汇总。

总结中有一些特定的统计关注的领域：描述在临床试验项目过程中受试人群的人口统计学和临床特征；通过考虑相关（通常有对照组）试验的结果并强调它们相互印证或矛盾的程度来解决有效性的关键问题；对于其结果有助于上市申请的所有试验，总结从它们的合并数据库中可获得的安全信息，并确定潜在的安全问题。在设计临床项目中，应认真关注测量的统一定义和收集，这将有助于随后一系列试验的解释，特别是如果不同试验之间的测量可能被合并时。应该选择和使用可记录用药细节、病史和不良事件的通用词典。对主要和次要指标采用通用定义几乎总是有价值的，这对 meta分析极为重要。关键有效性指标的测量方式、相对于随机化/入组的评价时机、方案违背和偏离的应对以及可能的预后因素定义都应该保持一致，除非有合适的理由不这么做。

应当详细描述用于不同试验之间数据合并的任何统计程序。应注意与试验选择有关的偏倚的可能性、试验结果的同质性、以及各种变异来源的恰当建模。应探索结论对假设和选择的敏感性。

7.2.1 有效性数据

单个临床试验的样本量应该总是大到足以满足其目的的程度。通过总结一系列解决基本相同的关键有效性问题的临床试验，也可以获得额外的有价值的信息。为了便于比较，应该以相同的形式，通常是关注于估计值和置信限的表格和图形，呈现一系列试验的主要结果。使用 meta分析技术来合并这些估计值常常是一个有用的补充，因为它允许对处理效应量生成更精确的总体估计，并提供完整而简明的试验结果总结。在一些特殊情况下，meta分析方法也可能是通过整体假设检验提供充分的有效性整体证据的最适当方式，或者唯一方式。当用于此目的时，meta分析应该有它自己的前瞻性书面方案。

7.2.2 安全性数据

在总结安全性数据时，重要的是要彻底检查安全性数据库，以寻找潜在毒性的任何迹象，并通过寻找相关的支持性观察模式来跟踪这些迹象。将人暴露于药物的所有安全数据进行合并，能提供重要的信息来源，因为较大的样本量能提供发现更罕见不良事件的最佳机会，并且可能提供估计罕见不良事件近似发生率的最佳机会。然而，由于缺乏对照组，难以评价来自该数据库的发生率数据，来自对照试验的数据在克服这种困难方面特别有价值。应合并具有相同对照组（安慰剂或特定阳性对照）的研究的结果，并分别展示每个提供充足数据的对照组的结果。

所有通过数据探索发现的潜在毒性的迹象都应报告。评价这些潜在不良反应的现实情况应考虑到由于多次比较而产生的多重性问题。还应适当地使用生存分析方法进行评价，以探索不良事件的发生率与暴露时间和/或随访时间的潜在关系。应适当地量化确定的不良反应的风险，以便正确评价风险/获益关系。